Synthèse de 1β-acyle glucuronides de molécules thérapeutiques. Application à
la détection dans les eaux usées de métabolites insoupçonnés.

La consommation de médicaments à usage humain ou vétérinaire est en constante augmentation. La métabolisation incomplète des médicaments consommés peut engendrer une contamination des milieux naturels. De nombreux
travaux attestent de la pollution des eaux de surface, des eaux usées et des eaux destinées à la consommation humaine par des molécules organiques émergentes et notamment les résidus médicamenteux à l’état de traces (du ng/L à quelques μg/L).
Ces micropolluants émergents ne sont pour la plupart que peu ou pas éliminés par les stations d’épuration et peuvent par conséquence se retrouver dans le milieu naturel.
De nombreuses études montrent que le principe actif initial peut ne représenter qu’une partie infime des composés excrétés. A titre d’exemple seul 1% de la carbamazepine ingérée est excrétée sous forme inchangée alors de la forme diolreprésente
près de 30% du dosage initial1. Dans le cas de l’ibuprofène, la formes conjuguées de la molécule mère et des métabolites sous forme de dérivés glucuronide est très largement majoritaire ; les métabolites principaux connus pour l’ibuprofène sont le carboxy-ibuprofène et l’hydroxyibuprofène2. Par ailleurs certaines molécules éliminées par l’homme sous forme glucurono- ou sulfo-conjuguée peuvent être rapidement déconjuguées dans les eaux usées avec régénération de la molécule parente, avec ses propriétés pharmacologiques d’origine3.
A l’heure actuelle la majorité des études sont limité à la recherche du seul composé et ceuxessentiellement par manque de standard analytique disponible commercialement. La synthèse des formes métabolisées, particulièrement les dérivé glucuronides, représenterait une avancée majeure pour la compréhension des mécanismes de transfert, de transformation et d’élimination des résidus pharmaceutiques lors des étapes de traitement des eaux.



Deux voies d’accès majeures ont pour le moment été développées.4,5 La meilleure repose sur l’utilisation d’un agent de couplage spécifique, HATU en milieu organique. Elle oblige à estérifier sélectivement la fonction acide carboxylique du
glucuronide considéré. Elle a été principalement utilisée pour l’obtention du 1β-acyle glucuronides de diclofenac et d’Ibuprofène.6 Nous souhaitons étendre la gamme de glucuronide à disposition (cf annexe) et également diminuer l’impact
environnemental lié à l’accès à de tel standard analytique. Pour cela une nouvelle voie de synthèse en milieu aqueux sera explorée. L’objectif sera i) l’acylation de l’acide glucuronique à l’aide d’un bio-catalyseur (lipase) ii) le couplage en milieu
aqueux du glucuronate sur le pharmacophore (Schéma 1). A terme, une réaction one-pot à partir de l’acide glucuronique nu pourra être envisagée. L’objectif commun du projet est l’économie d’atome et la minimisation des solvants organiques.
Outre l’enjeu environnemental certain de sujet résolument interdisciplinaire,
l’originalité de l’approche retenue, le savoir faire et la complémentarité de chaque
équipe constituent des atouts majeurs pour le bon déroulement de ce projet.
L.Legentil possède une bonne expertise dans le domaine de la synthèse organique de molécules d’intérêt biologique (glycoconjugués). N. Cimetière possède quand à lui des compétences avérées dans le domaine de la métabolisation de médicaments etla détection de leurs métabolites dans les effluents domestiques.

Mr Legentil Laurent
laurent.legentil@ensc-rennes.fr

11 Allée de Beaulieu
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Laurent Legentil
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